Neurobiol Dis︱俞瑾课题组揭示小胶质细胞GPR55在焦虑抑郁样行为中的神经保护性作用

撰文︱申时雨

责编︱王思珍

制版︱查佳雪

抑郁症（depression）是当今世界上最普遍的精神疾病之一，但其病因尚不明确，所以目前的治疗方法也有诸多缺陷[1, 2]。近期，神经发生损伤和神经炎症与抑郁症的关系越来越受到重视。内源性大麻素（endocannabinoid，eCB）系统在维持情绪稳态和抑郁症的病理生理学中都起着关键作用[3, 4]。作为eCB系统的一个新成员，G蛋白偶联受体55（G protein coupled receptor 55，GPR55）在多个情绪相关的重要脑区（海马、纹状体、杏仁核和皮层）中均有表达，并且主要表达在小胶质细胞上，对维持多种正常脑功能起着重要作用[5-8]。此外，有报道表明GPR55调控了焦虑样的行为，并改善海马神经发生受损[9, 10]。然而，GPR55在抑郁行为中的确切作用尚不清楚。

近日，复旦大学基础医学院俞瑾课题组在Neurobiology of Disease上发表了题为“The neuroprotective effects of GPR55 against hippocampal neuroinflammation and impaired adult neurogenesis in CSDS mice”的研究论文。该研究揭示了GPR55在焦虑抑郁症动物模型（CSDS模型）介导的焦虑抑郁样行为中发挥的抗神经炎症以及保护神经发生的作用。俞瑾副教授和张玉秋教授为共同通讯作者，申时雨、于蕊和李蔚为共同第一作者。

慢性社会挫败应激（chronic social defeat stress，CSDS）慢性社会挫败应激是一种焦虑抑郁症的动物模型[11]。近年来，被广泛使用。作者首先利用CSDS诱导出C57小鼠的焦虑抑郁样表型，并且检测了社交挫败小鼠（包括不易感小鼠和易感小鼠）马GPR55的蛋白和mRNA表达水平。在易感小鼠中观察到海马GPR55蛋白表达显著下降，但Gpr55 mRNA水平在对照组和社交挫败小鼠之间没有显著差异（图1）。这表明GPR55蛋白表达受CSDS影响，并与社会回避行为有关，但mRNA表达不受影响。另外，作者使用了RNA scope原位杂交技术，确定了Gpr55只表达在小胶质细胞上，而不表达在神经元、星形胶质细胞和神经干细胞上。

 图1 慢性社交失败压力（CSDS）会诱发抑郁和焦虑样行为，并降低海马中的GPR55蛋白水平，但不会低mRNA 水平。

（图源：Shen SY et al., Neurobiol Dis. 2022）

基于这些结果，作者进一步研究了GPR55激动剂O-1602预处理是否会阻碍CSDS诱导的焦虑抑郁表型的出现。为此，研究者在小鼠每天社交挫败前30分钟注射O-1602，发现可以显著改善CSDS引起的抑郁和焦虑样行为（图3）。由于抑郁症通常伴有神经炎症上调和神经发生受损，作者进一步研究了O-1602对海马神经炎症和神经发生的影响。

 图3 O-1602可改善CSDS诱导焦虑抑郁样行为。

（图源：Shen SY et al., Neurobiol Dis. 2022）

实验结果表明，O-1602预处理显著抑制了CSDS小鼠海马脑区中NLRP3炎症小体表达的上调，并且在转录水平抑制了CSDS组中上调的促炎因子，说明GPR55的激活可以抑制CSDS诱导的神经炎症反应。为了研究GPR55在神经发生中的作用，作者使用Nestin（巢蛋白）和DCX（doublecortin，双皮质素）来评估海马脑区的神经发生。结果表明，O-1602可以部分逆转CSDS引起的Nestin⁺和DCX⁺细胞平均荧光强度的下降。由此，作者推测激活GPR55可以抑制神经炎症，保护海马神经发生。

由于许多抗抑郁药的疗效有限和具有严重的副作用，中国一些患者倾向于寻求中医帮助来治疗抑郁症。针灸是主要的中医疗法之一，多项研究也表明电针（electroacupuncture，EA）可以改善焦虑抑郁样行为[12, 13]。因此，作者进一步研究了EA对焦虑抑郁样行为以及海马GPR55的影响。具体方法是，在CSDS造模10天后，对社交挫败的小鼠进行3周的EA治疗。这一治疗能明显改善CSDS小鼠的焦虑抑郁样行为，恢复海马脑区GPR55表达，同时改善CSDS引起的神经炎症和受损的神经发生（图4）。

图4 EA治疗上调了GPR55 的表达并改善海马中的神经炎症和神经发生障碍。

（图源：Shen SY et al., Neurobiol Dis. 2022）

由于EA治疗的效果与GPR55激动剂相似。因此，作者推测GPR55可能参与了EA的抗抑郁和抗焦虑作用。为了研究GPR55在EA治疗效果中的作用，作者在EA治疗的过程中使用了GPR55拮抗剂CID16020046，发现GPR55拮抗剂逆转了大部分EA的抗抑郁和抗焦虑作用。综上所述，这些发现证明了GPR55在EA诱导的抗抑郁和抗焦虑作用中发挥重要作用。

 图5 机制示意图：小胶质细胞GPR55表达随CSDS的变化和随后的病理变化，例如CSDS诱导的海马神经炎症和神经发生障碍。

（图源：Shen SY et al., Neurobiol Dis. 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

本研究表明，海马G蛋白偶联受体55（GPR55）表达的降低与慢性社会挫败应激（CSDS）引起的社会回避缺陷有关，GPR55的激活逆转了CSDS的不利影响。同时，电针通过GPR55依赖机制和神经保护作用表现出抗抑郁和抗焦虑的特性。提示GPR55在抑郁和焦虑中发挥着重要作用（图5）。

值得注意的是，在本研究中，GPR55表达仅在易感小鼠中下调，表现出显着的社交回避行为，而GPR55激动剂（O-1602）能够显着阻止社交回避行为以及其他CSDS诱导的抑郁和焦虑样行为。这就提出了一个问题，即GPR55表达的改变是否与抑郁和焦虑样行为的发展有关，以及GPR55的激活是否可能作为抑郁症患者的潜在治疗靶点，仍需进一步的研究。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.nbd.2022.105743

俞瑾副教授和张玉秋教授为共同通讯作者，申时雨，于蕊和李蔚为共同第一作者。

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参考文献（上下滑动阅读）  

1.Kessler, R.C. and E.J. Bromet, The epidemiology of depression across cultures. Annu Rev Public Health, 2013. 34: p. 119-38.

2.Richards, D., Prevalence and clinical course of depression: a review. Clin Psychol Rev, 2011. 31(7): p. 1117-25.

3.Lutz, B., et al., The endocannabinoid system in guarding against fear, anxiety and stress. Nat Rev Neurosci, 2015. 16(12): p. 705-18.

4.Micale, V., et al., Endocannabinoid system and mood disorders: priming a target for new therapies. Pharmacol Ther, 2013. 138(1): p. 18-37.

5.Ryberg, E., et al., The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor. British Journal of Pharmacology, 2007. 152(7): p. 1092-1101.

6.Liu, B., et al., GPR55: from orphan to metabolic regulator? Pharmacol Ther, 2015. 145: p. 35-42.

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8.Xiang, X., et al., Activation of GPR55 attenuates cognitive impairment, oxidative stress, neuroinflammation, and synaptic dysfunction in a streptozotocin-induced Alzheimer's mouse model. Pharmacol Biochem Behav, 2022. 214: p. 173340.

9.Hill, J.D., et al., Activation of GPR55 induces neuroprotection of hippocampal neurogenesis and immune responses of neural stem cells following chronic, systemic inflammation. Brain Behav Immun, 2019. 76: p. 165-181.

10.Shi, Q.X., et al., The novel cannabinoid receptor GPR55 mediates anxiolytic-like effects in the medial orbital cortex of mice with acute stress. Molecular Brain, 2017. 10.

11.Golden, S.A., et al., A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice (vol 6, pg 1183, 2011). Nature Protocols, 2015. 10(4): p. 643-643.

12.Yue, N., et al., Electro-Acupuncture Alleviates Chronic Unpredictable Stress-Induced Depressive- and Anxiety-Like Behavior and Hippocampal Neuroinflammation in Rat Model of Depression. Front Mol Neurosci, 2018. 11: p. 149.

13.Liu, Q., et al., Electroacupuncture attenuates the decrease of hippocampal progenitor cell proliferation in the adult rats exposed to chronic unpredictable stress. Life Sci, 2007. 81(21-22): p. 1489-95.

本文完